NGS检出罕见PDGFRB重排确诊「伴有嗜酸性粒细胞增多症和酪氨酸激酶基因融合的成人髓系/淋系肿瘤（MLN

伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLN-TK）是一类罕见的血液恶性肿瘤，由涉及酪氨酸激酶基因的病理性融合基因驱动。其中，PDGFRB基因重排（尤其是ETV6::PDGFRB重排）是常见的致病性突变。相反，MPRIP::PDGFRB融合基因的病例罕见报道。本病例报告介绍一名 32 岁既往健康的泰国男性患者，因全身症状和显著脾肿大入院。其全血细胞计数显示轻度贫血、显著白细胞增多伴嗜酸粒细胞增多症及轻度血小板减少。骨髓检查显示骨髓增生明显活跃，粒细胞增生伴嗜酸粒细胞广泛浸润，无原始细胞的形态学证据。常规细胞遗传学检查发现t（5；17）（q33；p13）易位。进一步采用下一代测序（NGS）进行靶向RNA分析，检测到MPRIP::PDGFRB融合基因。患者被诊断为伴嗜酸粒细胞增多和MPRIP::PDGFRB重排的髓系/淋系肿瘤（慢性期疾病），并开始口服伊马替尼，每日剂量 100 mg。治疗开始后 1 个月，患者达到符合完全缓解（CR）标准的血液学缓解。伊马替尼治疗耐受性良好，未报告不良事件，1 年分子评估证实达到完全分子缓解（CMR）。

背 景

伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLN-TK）是一类由涉及编码特定酪氨酸激酶的基因重排驱动的罕见血液恶性肿瘤。该疾病实体于 2008 年世界卫生组织（WHO）分类中首次被确认为独立的疾病类别。最新更新的WHO第 5 版分类以及国际共识分类（ICC）已将该类别扩展至包括伴PDGFRA、PDGFRB、FGFR1、JAK2和FLT3重排的肿瘤，以及ETV6::ABL1融合和其他明确的酪氨酸激酶融合。

展开剩余88%

在MLN-TK病例中，PDGFRA重排通常涉及4q12的细胞遗传学隐匿性缺失，导致FIP1L1::PDGFRA融合。相反，PDGFRB重排通常源于t（5；12）（q32；p13.2）易位，导致ETV6::PDGFRB融合。然而，PDGFRB重排病例还与 40 多种其他融合伴侣相关，如PDE4DIP、SPECC1、TP53BP1、WDR48和NTRK3。常规细胞遗传学分析常可发现5q31–33处的易位，从而导致异常PDGFRB融合基因的形成。本文报告了一例在诊断为成人MLN-TK的 32 岁泰国男性患者中发现的罕见酪氨酸激酶基因融合——MPRIP::PDGFRB重排。临床表现、形态学检查结果、细胞遗传学分析和分子研究的相关性对该罕见疾病的精准诊断至关重要。

病 例

患者男，32 岁，泰国人，既往体健，无已知疾病史，未服用任何药物，因食欲减退及 4 个月内不明原因体重减轻约 6 kg就诊。患者主诉夜间发热及盗汗，症状逐渐加重。除全身多部位（包括大腿、躯干及双上肢）间歇性瘙痒外，无其他器官特异性症状，瘙痒部位无可见皮肤表现。体格检查显示，低热 37.8°C，轻度心动过速（110 次/分），结膜轻度苍白，显著脾肿大（左肋缘下 6 cm）。其他系统检查未见淋巴结肿大，无肝肿大（肝径约 10 cm），皮肤外观正常。初始全血细胞计数（CBC）显示血红蛋白（Hb）10.3 g/dL，血细胞比容（Hct）34.1%，平均红细胞体积（MCV）97.7 fL，红细胞分布宽度（RDW）19.9%，白细胞（WBC）计数33.3×10⁹/L，分类计数显示中性粒细胞 40%，淋巴细胞 17%，单核细胞 10%，嗜酸粒细胞 20%，嗜碱粒细胞 2%，早幼粒细胞 3%，中幼粒细胞 3%，晚幼粒细胞 5%，血小板计数 80×10⁹/L。外周血涂片显示正细胞正色素性贫血，无红细胞大小不均或形态异常；显著白细胞增多，以中性粒细胞为主；显著嗜酸粒细胞增多，无发育异常特征；轻度血小板减少，血小板染色正常（图1a）。血生化检查（包括电解质、肾功能及肝功能）均在正常范围内。然而，血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，为 321 U/L（正常值 <225 U/L）。上腹部超声检查显示肝脏大小及实质回声正常；脾脏中度肿大，大小约 16.3×7.4 cm，未见局灶性肿块，未发现其他异常。

▲图1 血液和骨髓涂片

为明确诊断进行了初始骨髓检查。骨髓活检显示符合骨髓增殖性疾病的特征，表现为显著增生明显活跃（骨髓细胞增生度 95%）及粒红比升高（10:1）。可见显著粒细胞增生伴嗜酸粒细胞浸润，占骨髓的 80%。巨核细胞中度减少，呈成簇分布，可见局灶性小体积形态及分叶减少形态。未见原始细胞增多的形态学证据。此外，观察到网状纤维中度增多（骨髓纤维化2级）（图1b和1c）。常规染色体分析在 20 个分裂相中 10 个检测到t（5；17）（q33；p13）易位（图2a）。骨髓BCR::ABL1基因RT-PCR结果为阴性。为进一步明确诊断，进行了分子细胞遗传学分析。采用髓系肿瘤下一代测序（NGS）panel对外周血进行基于DNA的靶向基因测序，未检测到致病性或可能致病性突变。然而，使用NGS panel进行基于RNA的靶向融合基因检测，检出MPRIP::PDGFRB融合（图3）。

▲图2 核型分析

▲图3 下一代测序 (NGS) 对髓系肿瘤进行RNA靶向融合基因测序，发现了MPRIP::PDGFRB融合基因

结合临床特征及实验室、组织学和分子细胞遗传学检查结果，确诊患者为伴嗜酸粒细胞增多和MPRIP::PDGFRB重排的髓系/淋系肿瘤（根据MLN国际工作组分类标准，为慢性期疾病）。治疗采用第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼，口服给药，每日剂量 100 mg。伊马替尼治疗 1 个月后，患者病情显著改善，表现为食欲明显增加、体重增长 4 kg，无盗汗或瘙痒症状，且未出现伊马替尼相关副作用。体格检查：结膜无苍白，脾脏缩小至左肋缘下正常大小，肝径正常。全血细胞计数（CBC）：血红蛋白（Hb）12.6 g/dL，血细胞比容（Hct）40.2%，平均红细胞体积（MCV）94.2 fL，红细胞分布宽度（RDW）16.3%，白细胞（WBC）计数4.4×10⁹/L，分类计数：中性粒细胞39.6%，淋巴细胞 48.5%，单核细胞 6.1%，嗜碱粒细胞 1%，嗜酸粒细胞 4.8%，血小板计数 179×10⁹/L。伊马替尼治疗 3 个月后，上腹部系列超声评估显示肝脾大小正常，实质回声未见异常。根据MLN国际工作组疗效标准评估的血液学缓解，患者达到完全缓解（CR）标准。患者至今仍口服伊马替尼 100 mg，无临床复发证据。伊马替尼治疗1年后，进行了骨髓检查和分子分析。骨髓活检显示骨髓增生程度正常，多系成熟，巨核细胞数量充足，形态正常，无嗜酸粒细胞增多、骨髓增殖性肿瘤（MPN）或原始细胞增多证据（图1d）。常规细胞遗传学分析显示46，XY，为正常男性核型（图2b）；髓系肿瘤RNA靶向基因融合检测MPRIP::PDGFRB阴性，但检测到OAZ1::MLLT1融合基因，符合 1 年评估时的完全分子缓解（CMR）标准。为确认致病性融合基因缺失，进行了第二次分子检测：靶向PDGFRB基因的荧光原位杂交（FISH）结果阴性，进一步支持分子缓解的存在。

讨 论

本文讨论了一例 32 岁泰国男性患者，该患者因全身症状和脾肿大持续 6 个月入院。初始全血细胞计数（CBC）显示轻度贫血、白细胞增多伴显著嗜酸粒细胞增多及轻度血小板减少。骨髓检查符合骨髓增殖性疾病特征，表现为骨髓增生明显活跃、粒细胞增生伴嗜酸粒细胞广泛浸润，无原始细胞增多的组织学证据。常规细胞遗传学分析发现t（5；17）（q33；p13）易位。采用下一代测序（NGS）进行靶向RNA分析，检测到MPRIP::PDGFRB融合基因。患者被诊断为伴嗜酸粒细胞增多和MPRIP::PDGFRB重排的髓系/淋系肿瘤（慢性期疾病）。初始治疗采用口服伊马替尼，每日剂量 100 mg，1 个月内诱导完全血液学缓解，无不良反应报告，治疗1年后达到完全分子缓解（CMR）。

根据德国嗜酸粒细胞和肥大细胞疾病注册研究（GREM）的队列研究，本例患者的发病年龄与典型人群一致——多见于中年个体，中位年龄 45.5 岁（范围：19-70 岁）。此外，该病男性患病率高于女性，男性占比显著（81%-91%）。临床特征常包括骨髓增生异常综合征（MDS）/骨髓增殖性肿瘤（MPN）样表现伴显著嗜酸粒细胞增多，但嗜酸粒细胞增多并非普遍存在。这些特征常类似于伴嗜酸粒细胞增多的慢性粒单核细胞白血病（CMML）。其他常见症状包括全身症状和脾肿大。大多数病例表现为慢性期疾病，而非加速期（AP）或髓外病变（EMD）。

尽管PDGFRB重排是MLN-TK中第二常见的异常，但MPRIP::PDGFRB重排的病例罕见报道。MPRIP::PDGFRB重排于 2015 年首次报道，病例为一名 80 岁男性，染色体核型46，XY，t（5；17）（q33；p11），表现为慢性期MLN-TK、脾肿大和血液嗜酸粒细胞增多症，但无单核细胞增多。该患者接受伊马替尼 100 mg/天治疗，6 个月内达到完全细胞遗传学缓解。另一例病例报告描述了一名 37 岁男性，同样存在嗜酸粒细胞增多症，但未报告单核细胞百分比或脾脏大小。该患者也对伊马替尼 100 mg/天反应良好，6 个月内达到CMR。

值得注意的是，虽然FIP1L1::PDGFRA和ETV6::ABL1融合基因患者常报告嗜酸粒细胞增多症，但仅 50%-80% 的PDGFRB重排患者被报道存在嗜酸粒细胞增多症。本例患者及其他已报道的MPRIP::PDGFRB重排病例中也观察到嗜酸粒细胞增多症。

在随访期间，通过NGS对髓系肿瘤进行RNA靶向融合基因测序时，意外检测到OAZ1::MLLT1融合基因。然而，此前尚无关于该融合基因在髓系肿瘤中意义的报道。这可能是由于NGS检测RNA融合时出现假阳性结果。这一发现最可能是测序误差，而非真正的致病性驱动因素。

既往研究表明，伴PDGFRB重排的MLN-TK患者通常对酪氨酸激酶抑制剂（TKI）反应良好。伊马替尼治疗后达到完全细胞遗传学缓解（CCyR）或CMR的患者通常不会复发或进展为原始细胞期。接受伊马替尼治疗的患者 1 年总生存率为 90%，6 年无进展生存率为88%。这些患者在接受第一代TKI伊马替尼（初始每日剂量 100 mg）诱导治疗的前3个月内通常达到首次血液学缓解。全面血液学缓解（表现为外周血计数恢复和嗜酸粒细胞增多正常化）通常在 1 个月内实现，而大多数患者在 3 个月内达到CCyR。

尽管NCCN指南推荐慢性期疾病的标准治疗为伊马替尼每日 400 mg，且反应良好，但本报告显示伊马替尼 100 mg诱导剂量也可获得良好结局。既往MPRIP::PDGFRB重排病例显示，伊马替尼 100 mg/天可产生阳性反应。

伴PDGFRB重排的MLN-TK患者停用伊马替尼的可能性尚未得到评估。目前尚无确定哪些患者适合停用伊马替尼的标准，因此，由于存在复发风险，不建议在临床试验以外的情况下停用伊马替尼。

结 论

伴嗜酸粒细胞增多和酪氨酸激酶基因融合的髓系/淋系肿瘤（MLN-TK）是一类临床表现多样的罕见血液恶性肿瘤。分子细胞遗传学研究常将PDGFRB基因重排确认为致病性突变；然而，MPRIP::PDGFRB融合基因极少报道，且通常表现出PDGFRB重排的特征性表现。第一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）伊马替尼，每日剂量 100 mg，已证实有效且耐受性良好。

血液肿瘤RNA-seq检测可检测PDGFRB相关融合，通过全转录组测序+生信算法，在分析基因融合变异的基础上，进一步探索捕获基因突变（SNV、indel[20bp以内]）、转录表达、染色体倍体以及IGH克隆性重排等分子信息，全面拓宽临床价值，为制定更加精准有效的诊疗方案提供强有力的支撑，同时减轻患者的负担。

血液肿瘤RNA-seq检测简介

注：

1.新鲜骨髓和外周血，均需要PAXgene RNA专用采集管装，≥2.5ml，4℃低温运输。

2.仅面向急性淋巴细胞白血病（ALL）、急性髓系白血病（AML）、慢性髓系白血病（CML）【包括BCR-ABL1融合常见及罕见分型】患者，务必优先送检新鲜骨髓样本，其次考虑外周血。

3.若临床关注基因突变，需根据具体的癌种增选髓系血液肿瘤71基因突变检测或者急性淋巴细胞白血病46基因检测。

基因

参考文献：

Ukkahad T, Thamgrang T. MPRIP::PDGFRB Fusion Gene: A Rare Case Report of Adult Myeloid/Lymphoid Neoplasm With Eosinophilia and Tyrosine Kinase Gene Fusions. Case Rep Hematol. 2025 Jun 27;2025:7098722. doi: 10.1155/crh/7098722. PMID: 40621131; PMCID: PMC12227262.

发布于：江苏省